Проучване за валидиране на живота на ултрафилтрационните касети при почистване

Проучване за валидиране на живота на ултрафилтрационните касети при почистване

„Почистване доживотно валидиране на ултрафилтрационни (UF) касети“ е ключова област на фокус и дейност по валидиране в биофармацевтичното производство. Неговата основна цел е да определи дали касетата може да поддържа очакваната си производителност и изисквания за качество на продукта след множество цикли на използване и почистване.

За валидиране на почистване и валидиране през целия живот на ултрафилтрационните касети FDA на САЩ и Националната администрация за медицински продукти на Китай (NMPA) имат строги регулаторни изисквания. Регулаторните агенции в различни страни предоставят ясни очаквания за съответствие по отношение на проучванията за живота на касетите (включително живота на почистване и експлоатационния живот). Въпреки че формулировката може да се различава сред GMP регулаторните органи по света, техните опасения са много последователни-като се фокусират върху това дали многократното използване на оборудване представлява потенциален риск за качеството на продукта.

Почистването на ултрафилтрационните касети има за цел да установи възпроизводим и стабилен процес. Значението му се състои в премахването на замърсителите и предотвратяването на кръстосано-замърсяване, поддържането на потока и добива и предотвратяването на микробиологично замърсяване. Чрез тези мерки почистването на касетата помага да се гарантира качеството на продукта и производителността на процеса, като същевременно се увеличава максимално живота на касетата.

За извършване на ефективно почистване на касетата трябва да се следва систематичен подход в четири-стъпки:

Разработете научно обоснован метод за почистване.

Създайте подробен протокол за почистване и стандартизирана оперативна процедура въз основа на метода.

Проверете осъществимостта и възпроизводимостта на протокола и процедурата чрез дейности по валидиране.

Непрекъснато внедрявайте валидирания протокол в производството, като същевременно наблюдавате и оценявате критичните параметри, за да гарантирате, че процесът на почистване остава под контрол.

Стандартният процес на почистване за TFF касети може да се обобщи като:
буферно изплакване → изплакване с вода → обработка с почистващ препарат → изплакване с вода.

При почистване на оборудване за биопроцеси най-често използваните почистващи агенти включват натриев хидроксид (NaOH), натриев хипохлорит (NaClO) и киселини (като фосфорна киселина, азотна киселина и солна киселина).

Натриевият хидроксид (NaOH) при 0,1–0,5 N, 30–50 градуса, за 30–60 минути ефективно хидролизира протеини и осапунява липидите, но е по-малко ефективен при полизахаридите и клетъчните остатъци. Неговата почистваща ефективност може лесно да се провери чрез наблюдение на pH.

Натриевият хипохлорит (NaClO) при pH 9–10, свободен хлор 250–500 ppm или 0,1 N, 30–50 градуса, за същата продължителност, може да окисли почти всички органични съединения и клетъчни остатъци. Ефективността на почистването може да се провери с помощта на колориметрични анализи или подобни методи.

Киселинни почистващи препарати при 0,1 N, 30–50 градуса, за 30–60 минути се използват главно за хидролиза на нуклеинови киселини и разтваряне на неорганични соли. Биологичните остатъци трябва да се отстранят преди киселинното почистване. Тяхната ефективност може също така да се провери удобно чрез измерване на pH.

Според-изискванията за оценка на почистването след употреба, нормализираната водопропускливост (NWP) на мембраната или системата трябва да се сравни преди и след употреба. Ако NWP след употреба намалее с повече от20%в сравнение с първоначалния NWP (т.е. възстановяването е по-долу80%, докато целта трябва да бъдеповече от 90%), трябва да се обмисли допълнително почистване. Мерките могат да включват увеличаване на концентрацията на почистващия-препарат, удължаване на продължителността на почистване, повишаване на температурата на почистване или подмяна на почистващия разтвор.

След почистване трябва да се вземат проби от двете страни на ретентата и пермеата и да се тестват за множество параметри, включителнообщ органичен въглерод (TOC), ендотоксин, микробни граници, общ протеин, остатъци от продукта (ELISA), HPLC анализ, както ипроводимостиpH. Тези тестове осигуряват цялостна оценка на ефективността на почистване и състоянието на системата. TOC и NWP са сред най-ефективните инструменти за оценка на ефективността на почистване.

Пример за параметри за мониторинг и критерии за приемане за валидиране на почистване на касета TFF и оценка на ефективността на рутинното почистване

За да изпълнят регулаторните изисквания и да осигурят стабилна работа на TFF касетите в действителни процеси, компаниите трябва да създадат подходяща система за документиране и да разработят научно обоснован и изпълним план за валидиране през целия живот.

Система за документиране:

Протокол за изследване през целия живот на касета:Включва дизайн на изследването, максимален брой употреби и свързани критерии за оценка.

Почистване на-цикли симулационни записи:Действителен поток и данни за ефективността, събрани от повтарящи се цикли на почистване.

Доклад за проверка на почистването:Резултати от TOC, проводимост, остатъчни почистващи агенти и други подходящи тестове.

Доклад за изследване на съвместимостта на материалите:Стабилност на материалите на касетата при условия като излагане на NaOH, повишени температури и др.

Дневник на използването:Проследими записи на използването на касетите, включително броя на циклите.

Критерии за пенсиониране:Ясно дефинирани прагове на производителност, при които касетата трябва да бъде изведена от експлоатация.

Доживотен план за валидиране:

Определете максималния брой цикли на използване, обикновено се определя въз основа на изискванията на процеса или препоръките на доставчика и се подкрепя от консервативна оценка и адекватни данни за валидиране.

Посочете процеса на почистване, включително вида и концентрацията на почистващите препарати, температурата и продължителността на почистване, последователността на почистване и стъпките на изплакване, както и интервала между циклите на почистване.

Установете ключови параметри за наблюдение на ефективността, като нормализирана водопропускливост (NWP), степен на задържане на протеини, трансмембранно налягане (TMP), тест за цялост и остатъци от микроби/ендотоксини.

Непрекъснато оценявайте химическата съвместимост, следене на материала на касетата за признаци на разграждане. Техники като FTIR или SEM могат да се използват за оценка на промените в материала, заедно с оценка на екстрахируемите и излужваните вещества, когато е подходящо.

Валидирайте остатъците, включително тестване на последното изплакване за pH, проводимост и общ органичен въглерод (TOC), за да се гарантира пълно отстраняване на почистващите агенти, както и извършване на микробно и ендотоксиново тестване.

Ключови индикатори за валидиране на живота на ултрафилтрационната касета: