Схема на процеса на подготовка за производство на лекарства ADC
Според последните данни за глобалното бреме на рака за 2020 г., публикувани от Международната агенция за изследване на рака (IARC) към Световната здравна организация (СЗО), Китай се превърна в истинска „ракова страна“.
През 2020 г. ще има 19,29 милиона нови случая на рак в света, от които 4,57 милиона ще бъдат нови пациенти с рак в Китай, с 2,48 милиона мъже и 2,09 милиона жени, което представлява 23,7% от глобалното бреме на рака, а броят на нови случаи на рак далеч надвишава броя на новите случаи на рак в останалия свят. 9,96 милиона глобални смъртни случая от рак са докладвани през 2020 г., от които 300 милиона смъртни случая са в Китай, с 1,82 милиона мъже и 1,18 милиона жени, което представлява 30% от глобалните смъртни случаи от рак.
В световен мащаб се предвижда тежестта на раковите заболявания да се увеличи с 50% през 2040 г. в сравнение с 2020 г., като междувременно броят на чисто новите случаи на рак ще достигне близо 30 милиона, поради нарастващото застаряване на населението.
Като се има предвид такъв голям брой заболеваемост и смъртност, разработването на ефективни противотуморни лекарства, които могат да подобрят текущия етап на лечението на тумора, както и да удължат преживяемостта на пациентите, е спешно необходимо и сега се превърна в една от основните цели на световните разработчици на нови лекарства. През последните десетилетия таргетните терапии получиха все по-голямо внимание от изследователите заради тяхната контролирана лечебна ефикасност и безопасност. Антителата, които естествено присъстват в имунната система на тялото, и лекарствата за антитела естествено се превърнаха в една от горещите точки на изследване. Съдейки по списъка на глобалните продажби на лекарства през последните години, лекарствата, свързани с антитела, се развиват изключително бързо, показвайки добри пазарни перспективи.
Антитяло-свързано лекарство (ADC) е нов тип високоефективен биофармацевтик, който свързва антитела с биологично активни малки молекули цитотоксични товари чрез линкери, което е един от най-бързо развиващите се лекарствени класове в онкологията през последните години и сега се превърна в гореща посока в изследването и разработването на противотуморни лекарства, отваряйки нова глава в лечението на тумори.
Сред тях антителата могат да разпознават туморни антигени с висока специфичност и след интравенозно приложение лекарствата се разпределят в туморните тъкани чрез кръвообращението и се свързват с повърхностните антигени на тумора. Комплексите от ADCs и антигени претърпяват ендоцитоза, интернализирайки цитотоксичния товар на малките молекули, който те пренасят в туморни клетки, като се транспортират до лизозоми, за да бъдат освободени във високоефективна и активна форма, която индуцира апоптоза на ракови клетки чрез увреждане на ДНК или инхибиране на синтеза на микротубули. Поради двойните предимства на високото насочване на лекарствата с моноклонални антитела и високата активност на цитотоксичност в туморните тъкани, ADC лекарствата могат ефективно да убиват и увреждат туморните клетки, с по-ниски неблагоприятни ефекти от химиотерапевтичните лекарства и по-добра ефикасност от традиционните лекарства за туморни антитела, което е горещата точка на изследване и развитие на иновативни лекарства за тумори през последните години.
Производствен процес на ADC лекарства
Процесът на производство и приготвяне на ADC е сложен, в зависимост от различния метод и процес на свързване, общият процес може грубо да бъде разделен на три стъпки: производство на моноклонални антитела, производство на цитотоксично лекарство/линкер и производство на изходен разтвор на ADC и препарат.
Производство на моноклонални антитела: Молекулите на антителата са основните компоненти на ADC лекарствата и тяхната активност е критична за ефикасността на лекарството. В производствения процес молекулата на антитялото първо трябва да бъде активирана. Химични методи, като използването на активатори (напр. сулфонати) или инженерни техники на рекомбинантно антитяло, обикновено се използват за свързване на специфични функционални групи на молекулата на антитялото с линкери или токсини. Активираната молекула на антитялото има по-висока реактивност и може да се свърже специфично с таргетния антиген.
Производство на цитотоксични лекарства/линкер: Свързването на линкер-токсин с антитяло е една от ключовите стъпки в подготовката на ADC лекарства. Линкерът е химикал, който свързва антитяло с молекула на токсин, обикновено съединение с висок афинитет, висока стабилност и ниска токсичност. Молекулата на токсина се използва за убиване на целевата клетка или за инхибиране на нейния растеж. Чрез свързващата роля на линкера, молекулите на антитялото и токсина се свързват, за да образуват активната съставка на лекарството ADC. Стратегията и процесът на реакция на свързване, които определят ключови атрибути на качеството, като количеството на натоварване с лекарство и начинът на разпределение на натоварването с лекарство, са пряко свързани с ефективността и безопасността на ADC лекарствата. Идеалната стратегия или технология за свързване на ADC трябва да има следните характеристики: A. Химичните връзки или групи в свързващата част на антитялото и малката молекула трябва да бъдат достатъчно стабилни, за да осигурят тяхната стабилност в кръвоносната система; Б. Мястото на свързване няма да пречи на функцията на антитялото, по-специално на специфичността и високия афинитет на свързване към целевия антиген; C. Реакцията, включена в процеса на свързване, трябва да бъде достатъчно селективна и реактивна и в същото време трябва да е лесно да се контролира натоварването с лекарство и разпределението на натоварването с лекарство.
Настоящите технологии за свързване на ADC могат да бъдат класифицирани най-общо в две категории. Едната е технологията на свързване (не-сайт-специфично свързване), медиирана от използването на естествено реактивни аминокиселинни остатъци в последователността на антитялото (напр. аминогрупата на страничната верига на повърхностния лизин и щадящата група на междуверижната дисулфидна връзка намаляване), който е възприет от 13 вида ADC лекарства, които в момента са на пазара; Друг вид технология на свързване е въвеждането на реактивна група в специфичното място на антитялото чрез химическа модификация, технология на генното инженерство или ензимна модификация и след това свързване с малка молекула на токсин за реализиране на специфична за мястото технология на свързване (насочено свързване) . Такива техники включват инженерно вмъкване на място на цистеин, вмъкване на място на неестествена аминокиселина, медиирано от ензим и медиирано от N-гликозилиране свързване и така нататък.
Производство на ADC запаси и препарати: Последната стъпка в подготовката на ADC лекарства е извършването на ADC запаси и производство на препарати. Стъпката на пречистване премахва несвързаните антитела, линкерни и токсинови молекули, както и примеси и странични продукти, генерирани по време на реакционния процес. Процесът на пречистване обикновено използва различни хроматографски техники (напр. гел хроматография, йонообменна хроматография и др.) и филтрационни техники (напр. ултрафилтрация, нанофилтрация и т.н.). След пречистване необходимото ADC лекарство се характеризира с висока чистота и ниски примеси и може да отговори на нуждите на клиничното лечение.
Както може да се види от блок-схемата на производство и приготвяне на ADC лекарства, независимо дали става дума за приготвяне на моноклонално антитяло, свързване на товари или производство на изходни разтвори и подготовка на ADC, всички те трябва да бъдат завършени чрез технология за мембранна филтрация ( избистряне на ферментационни бульони, заместване на буфер, ултрафилтрационно проникване и асептична филтрация и др.).
Guidling Technology е национално високотехнологично предприятие, фокусирано върху биофармацевтични продукти, клетъчни култури, пречистване и концентрация на биомедицина, диагностика и индустриални течности. Ние успешно разработихме центробежни филтърни устройства, ултрафилтрационни и микрофилтрационни касети, вирусен филтър, TFF система, дълбочинен филтър, кухи влакна и т.н. Които напълно отговарят на сценариите за приложение на биофармацевтични продукти, клетъчни култури и т.н. Нашите мембрани и мембранни филтри се използват широко при концентрация, екстракция и разделяне на предварителна филтрация, микрофилтрация, ултрафилтрация и нанофилтрация. Нашите многобройни продуктови линии, от малка лабораторна филтрация за еднократна употреба до производствени филтриращи системи, тестове за стерилност, ферментация, клетъчни култури и други, отговарят на нуждите от тестване и производство. Guidling Technology очаква с нетърпение да си сътрудничи с вас!