Проблеми със стабилността и решения на биологични лекарства в производствения процес
През последните години биотехнологичните лекарства, особено моноклоналните лекарства, постепенно се превърнаха в основна част от изследванията и разработките на нови лекарства. Въпреки това, протеиновите биологични продукти обикновено имат проблема със сложната и нестабилна структура, особено разнообразие от нестабилни фактори в производствения процес, което води до разграждане и инактивиране на биологичните продукти. Процесът на приготвяне на биологични лекарства е много сложен, често чрез биосинтеза (като микробна ферментация/клетъчна култура), пречистване и рафиниране на основния материал (като хроматографско пречистване, отстраняване на вируси) и процес на приготвяне (като конфигурация на приготвяне, асептична филтрация, пълнене, замразяване -сушене и проверка на лампи) и други производствени, складови, транспортни и други връзки. Следователно решаването на тези проблеми с нестабилността е ключът към успешното приложение на биологични лекарства в клиничната практика. В тази статия са обобщени начините на разграждане при производството на биологични лекарства и са предложени съответните решения.
Тъй като биологичната технология (като технология за рекомбинантна ДНК, технология за лимфоцитен хибридом, технология за фагов дисплей) и развитието на човешката геномика, биотехнологичните лекарства (биологична медицина, биотерапевтици, биологични продукти, биофармацевтични продукти), особено моноклоналните лекарства, постепенно се превърнаха в основното тяло на нови медицински изследвания и разработки. През последните години биологичните лекарства съставляват 80% от 10-те най-продавани лекарства с рецепта в света, а делът им в цялата фармацевтична област също се увеличава всяка година. В сравнение с традиционните лекарства с малки молекули, базирани на химичен синтез, биологичните лекарства се приготвят и произвеждат главно чрез биотехнологични методи, особено рекомбинантна ДНК технология, които имат характеристиките на висока активност, висока специфичност и ниска токсичност и решават много медицински проблеми, които традиционните малки молекули лекарствата не могат да решат, така че те играят все по-важна роля за спасяването на животи и подобряването на качеството на живот на пациентите.
Разработването на биологични лекарства обаче е изправено и пред много технически предизвикателства. Първо, биофармацевтичните продукти са биомакромолекули (относителната молекулна маса обикновено е 5x103~2x105) с много сложни структури и компоненти. В допълнение към първичната структура, тоест аминокиселинната последователност, биологичните лекарства обикновено имат сложни структури на високо ниво (като вторични, третични или дори кватернерни структури), които са в основата на тяхната биологична активност.
В същото време, поради фактори като посттранслационна модификация, ензимна хидролиза и химическо разграждане, обикновените биологични лекарства са изключително сложни смеси, съдържащи милиони или повече молекули. Второ, биологичните лекарства са нестабилни и склонни към химическо и физическо разграждане. Химичното разграждане включва разкъсване и образуване на ковалентни връзки, докато физическото разграждане е уникално за биологичните лекарства и не включва промени в ковалентните връзки, а главно промени в структурата на високо ниво на протеините, включително физическа адсорбция (към хидрофобни повърхности), денатурация, деполимеризация, агрегация и утаяване. Това разграждане не само ще повлияе на неговата биологична активност, но също така може да причини много проблеми с безопасността. Второ, за разлика от лекарствата с малка молекула, почти всички биологични лекарства имат потенциална имуногенност, тоест способността да стимулират тялото да образува специфични антитела или да сенсибилизира лимфоцитите.
В допълнение към структурата на самите биологични лекарства, имуногенността също е тясно свързана със стабилността на биологичните лекарства, особено полимерите и протеиновите частици, които лесно се стимулират в тялото да образува съответните антитела за изчистване на лекарства, което влияе върху ефикасността на лекарствата и дори поради кръстосана реактивност може да неутрализира ендогенните протеини в човешкото тяло. Например, антителата, произведени при използване на лечение с човешки еритропоетин (EprexR), не само ще неутрализират протеиновите лекарства, но и ще свържат човешки ендогенни протеини, за да ги инактивират, което води до чисти нарушения на регенерацията на червените кръвни клетки при пациентите. Имунният отговор може също да предизвика реакции на свръхчувствителност, които дори могат да застрашат живота на пациента в тежки случаи.
Някои фини промени (като конформация), които настъпват по време на производството на биологични лекарства, може да бъдат трудни за наблюдение по време на производствения процес или краткосрочно съхранение чрез съществуващите аналитични технологии, но могат да повлияят на стабилността на процеса на дългосрочно съхранение, като по този начин имат по-голямо въздействие върху крайното качество на продукта. Качеството на производствените съоръжения, суровините и опаковъчните материали, както и обучението и работата на служителите също ще имат голямо влияние върху качеството на продукта. В тази статия общите проблеми, засягащи стабилността на биологичните лекарства в производствения процес, са обобщени и са предложени съответните решения.
01 Процес на приготвяне на биологични лекарства
Процесът на приготвяне на биологични лекарства е много сложен. От биосинтезата до окончателното опаковане в клинични препарати обикновено е необходимо да се премине през различни етапи на производство, съхранение и транспортиране, включително биосинтеза (като микробна ферментация/клетъчна култура), пречистване на суровината, рафиниране (като хроматографско пречистване, отстраняване на вируси) и подготовка процес (като конфигурация на подготовката, асептична филтрация, пълнене, сушене чрез замразяване и проверка на лампата). Вземайки най-популярните биологични лекарства за антитела като пример, типичната производствена процедура включва следните стъпки: Първо, клетъчната линия се стопява и постепенно се разширява в разумна среда за растеж, за да отговори евентуално на нуждите на производството.
In the cell culture process, the environment of biologic medicines including cells, various proteolytic enzymes, nutrients and dissolved oxygen, etc., usually need to be maintained at a relatively high temperature (>30 градуса ) и условия на неутрално рН за повече от или равно на 10 дни до достатъчен протеинов синтез и секреция към извънклетъчния досега. След синтеза на биологичното лекарство, неразтворимият клетъчен остатък се отстранява чрез центрофугиране или филтруване и след това супернатантата, съдържаща биологичното лекарство, се пречиства чрез няколко хроматографски колони, като хроматография с афинитет на протеин А (хроматография на протеин А), катионобменна хроматография и анионобменна хроматография хроматография и вирусът се отстранява и инактивира.
След пречистване, биологичните продукти се заменят в подходящия буфер чрез ултрафилтрация или перколация и се съхраняват в лекарствената субстанция или под формата на крайна маса, когато се добавят към компонентите на крайния препарат. Крайният продукт се получава чрез пълнене в различни вътрешни опаковъчни материали (затваряне на контейнера) или допълнително приготвен в лиофилизиран прах чрез сублимационно сушене. По време на производствения процес протеините претърпяват различни разрушителни фактори, като ниско pH, високо съдържание на сол, замразяване-размразяване, светлина, трептения, срязване и различни (хидрофобни) повърхности, които могат да причинят структурни промени или разграждане на протеина, като по този начин засягащи качеството на биологичното лекарство и всяка стъпка може да бъде оптимизирана, за да се избегне или намали произтичащото от това разграждане.
02 Разграждане и контрол на биологични лекарства по време на микробна ферментация/клетъчна култура
Процесът на микробна ферментация/клетъчно култивиране може да повлияе на стабилността на експресираните от него протеинови лекарства, но има малко доклади за стабилността на биологичните лекарства в процеса на микробна ферментация/клетъчно култивиране или този въпрос не е получил достатъчно внимание. Основната причина за това явление може да е, че в процеса на L-клетъчна култура на микробна ферментация се обръща повече внимание на подходящите условия за микробен/клетъчен растеж и количество на експресия и някои продукти на разграждане могат да бъдат отстранени чрез по-късно пречистване или загубата на протеин, причинена от разграждането, се счита за причинена от неадекватна протеинова експресия.
В съответствие с принципа QbD за разработване на биологични лекарства и съответните насоки като FDA, свързаните с продукта примеси се потискат най-добре в челните редици на производството, последвано от пречистване и други процеси за отстраняване. При липса на ефективен метод за отстраняване е необходимо да се докаже, че примесът не влияе значително върху безопасността и ефикасността на лекарството, но това ще наложи много допълнителни изследвания и съществува риск от някои несигурности поради лошо целеви изследвания. Така че предпочитаната стратегия е да се обмисли инхибиране на тези деградации при източника.
Има много фактори, които причиняват разграждане на протеини по време на микробна ферментация/клетъчна култура, първият е факторите на околната среда, като висока температура, неутрално рН, разтворен кислород, сила на солевите йони и т.н. Температурата на клетъчната култура е много по-висока от обичайното съхранение температура (като 2 до 8 градуса), и както при повечето химични реакции, колкото по-висока е температурата, толкова по-бързо е разграждането на протеина. При неутрално pH, много протеини, включително моноклоналните антитела, са по-склонни към агрегация и дезаминиране. По-ниските концентрации на разтворен кислород могат да доведат до непълно сдвояване на протеинови дисулфидни връзки.
В допълнение, компонентите на средата, като метални йони (като медни йони), аминокиселини (като цистеин) и др., също ще повлияят на качеството на биологичните лекарства, особено върху образуването и обмена на дисулфидни връзки. Оптимизираните условия на клетъчна култура могат да подобрят стабилността на протеина, но всеки процес трябва да бъде едновременно ефективен и работещ. Тъй като условията на експресия на много протеини може да са в конфликт със стабилността на протеините, промените в условията на микробна ферментация/клетъчна култура по-специално могат да повлияят на нивата на експресия на целевите протеини, клетъчния растеж, свързаните с процеса примеси и нивата на гликозилиране. В този момент е необходимо да се извърши цялостно разглеждане и оптимизация.
03 Разграждане и контрол на биохимични агенти по време на пречистване и дебактериализация/девирусизация
3.1 Пречистване
The purification process is usually used to remove impurities and improve the purity of the medicine, but the conditions of some purification processes are relatively intense and the protein may be degraded. For example, protein A affinity chromatography used to purify monoclonal antibodies usually requires elution under acidic conditions (such as pH 3 to 4), however, some monoclonal antibodies are sensitive to acid, resulting in reduced or lost biologic activity. For example, the anti-CD52 monoclonal antibody alemtu-zumab (Campath) aggregated in >25% след пречистване чрез протеин А хроматография. За тези чувствителни към киселини протеини времето за елуиране трябва да бъде сведено до минимум и елуирането трябва да се неутрализира във времето след елуирането или елуирането при по-ниски температури. В допълнение, използването на оптимизирани буферни системи (като добавянето на аргинин) може значително да инхибира генерирането на агрегация и да подобри възстановяването на антитела.
При йонообменната хроматография често е необходимо да се използва по-висока концентрация на соли (като натриев хлорид и натриев ацетат) и да се коригира pH на разтвора, за да бъде подходящ за анионна или катионнообменна хроматография, като същевременно се гарантира, че тези условия правят не влияе на качеството на протеина. Някои моноклонални антитела са по-чувствителни към високо съдържание на сол и са склонни да образуват протеинови агрегати като опалесценция и частици. Открихме, че елуирането с хистидин като буфер вместо с високо съдържание на сол може ефективно да инхибира такива реакции на агрегиране (данните не са публикувани).
При хидрофобната обменна хроматография протеините се разделят чрез афинитета между хидрофобната група и подвижната фаза и лесно се адсорбират върху хидрофобната повърхност за денатуриране. Въпреки това, той е много по-мек от обратнофазовата хроматография, която изисква елуиране на протеини с помощта на органични разтворители. Методът на добавяне на аргинин към разтвора на пробата или подвижната фаза може също да се използва за подобряване на възстановяването на протеина.
3.2 Стерилизация/отстраняване на вируси
Тъй като биологичните лекарства трябва да се прилагат чрез инжектиране, стерилизацията и изчистването на вируса също са необходими процеси за биофармацевтичните продукти, включително основно физическо отстраняване и химическо инактивиране. Физическото отстраняване е отделянето на бактерии или вируси от биологични лекарства чрез физически средства, основните методи са мембранна филтрация/нанофилтрация и хроматография. Химичното инактивиране е инактивирането на бактерии или вируси чрез химични методи, включващи главно използване на повърхностноактивни вещества, нагряване, третиране с киселина и третиране с UV/Y-лъчи.
Sterilization by heat treatment means that the solution is heated to 60 ℃ for 10 h. When sterilizing by heat treatment, it is necessary to pay attention to whether the target protein can withstand the conditions. If the melting temperature (Tm) of human blood albumin is close to 60 ℃, it is generally necessary to add some protective agents, such as sodium caprylate and acetyltryptophan, to raise the Tm to >70 градуса преди термична обработка стерилизация. В същото време трябва да се обърне внимание на въздействието на някои различни протеини, особено следи от различни протеини с ниски температури на топене, и частиците, образувани след разграждането на тези примеси, ще станат места за нуклеация за протеинова агрегация, ускорявайки агрегацията на целеви протеини. Ако разтворът съдържа захароза, трябва също така да се има предвид, че захарозата е склонна към хидролиза за образуване на глюкоза и фруктоза при условия на висока температура и тези две редуцирани захари ще имат реакция на Maillard със свободната аминогрупа на протеини, което води до разграждане на биологични лекарства.
За стерилизация чрез радиация е необходимо да се обърне внимание на химичното и физическо разграждане на протеините, причинено от свободните радикали, и обикновено е необходимо да се добавят някои уловители на свободните радикали за защита на протеините.
3.3 Замразяване-размразяване
Замразяване-размразяване е необходим процес при производството на биологични лекарства, като например процеса на изчакване в различни етапи от производствения процес или промяната на мястото/прехвърлянето, а също така е често срещан метод за дългосрочно съхранение на основния разтвор . В допълнение, случайно замръзване-размразяване може също да бъде причинено, когато готовият продукт се транспортира или пациентът го използва у дома. Някои протеини са много чувствителни към замразяване-размразяване, особено при липса на подходящи защитни агенти, което може лесно да причини инактивиране на протеина. Следователно, експериментът със замразяване-размразяване също е съществена част от скрининга на рецептата за формулировка.
Механизмите на разрушаване при замразяване-размразяване на протеини са както следва: Първо, повърхността на ледената вода, образувана по време на замразяване, е важна причина за денатурация на протеини и протеините са склонни да се адсорбират към тези повърхности за денатурация и агрегация; Второ, след като голямо количество вода се превърне в лед по време на процеса на замразяване, концентрацията на останалото разтворено вещество и самия протеин ще се увеличи рязко и колкото по-висока е концентрацията на протеина, толкова повече шансове за възникване на междумолекулен сблъсък и по-сериозно образуване на агрегиране.
Според механизма на реакцията на разграждане на протеини има различни начини за инхибиране на разграждането на протеини, причинено от замразяване-размразяване. Например, осмият в агента за ледена вода (като полисорбат 20, полисорбат 80) за инхибиране на разграждането, причинено от повърхността на ледената вода. Термодинамичната стабилност (запазване на протеина в естественото му състояние) се повишава чрез регулиране на pH и йонната сила на разтвора и чрез добавяне на ексципиенти/протектори.
За дългосрочно съхранение на запас от биологични лекарства обикновено е необходимо протеинът да се поддържа под температурата на встъкляване (T') на максималния замразен концентрат, за да се осигури много ниска подвижност (кинетична стабилност). Например протеинов разтвор, съдържащ захароза като защитен агент, тъй като неговата T' е около -30 градуса, той трябва да се съхранява при температура от -40 градуса или дори по-ниска.
Скоростта на замразяване-размразяване също влияе върху стабилността на биологичните лекарства. Ако замразяването е твърде бавно, протеинът ще се разгради по-лесно в състояние с по-висока концентрация за дълго време. Напротив, при много бързи условия (като -80 градуса), може да се образува голямо количество ледена водна повърхност, което също причинява разграждане поради повърхността. Скоростта на топене също е много важна, като бавното топене (напр. 4 градуса) причинява допълнителни щети чрез прекристализация на водата, която се е стопила на повърхността на ледената вода. Следователно в производствения процес обикновено се препоръчва замразените продукти да се топят с по-висока скорост, доколкото е възможно, като например използване на течаща вода за ускоряване на топенето.
В допълнение, по време на процеса на замразяване някои разтворени вещества ще кристализират поради образуването на лед и намаляването на разтворимостта. Най-типичният е натриевият фосфатен буфер, в сравнение с натриевия дихидроген фосфат, разтворимостта на натриевия дихидроген фосфат е много чувствителна към температурата, при ниски температурни условия ще бъде първото утаяване, което води до намаляване на pH на разтвора до 3 до 4 единици, по това време чувствителният към киселина протеин е склонен към разграждане. Някои протеини със структура на множество субединици, като апонеокарциностатин и стафилококова нуклеаза, имат ниска температурна денатурация поради намаляване на хидрофобното действие на свързващите субединици с намаляване на температурата.
3.4 Филтриране/ултрафилтриране
Има три основни типа мембранна филтрация за протеинови разтвори, а именно стерилна филтрация, нанофилтрация и ултрафилтрация/перколация. Бактерицидната филтрация се използва главно за отстраняване на неразтворими частици и бактерии, обикновено се използва преди окончателното пълнене на продукта; Нанофилтрацията се използва главно за отстраняване на вируси; Ултрафилтрацията/перколацията се използва главно за заместване на пречистената проба в буфера на крайния препарат и концентрирането й, като същевременно се избягва директното добавяне на силна основа или силна киселина към протеиновия разтвор за регулиране на рН на разтвора и добавянето на други твърдите ексципиенти могат да причинят локално отделяне на топлина и да повлияят на стабилността на протеина.
Самото мембранно филтриране обаче ще има някои ефекти върху протеините и взаимодействието между протеините и филтриращите мембрани може да намали концентрацията на протеини в основния разтвор и да денатурира протеините, което има по-значително въздействие върху лекарствата с ниска протеинова концентрация. Като цяло взаимодействието между протеин и филтърна мембрана и между протеин и протеин може да бъде намалено чрез добавяне на повърхностно активни вещества. В допълнение, някои филтри с лошо качество сами по себе си ще отделят някои частици и ще се превърнат в точки на нуклеация за протеинова агрегация, ускорявайки протеиновата агрегация. Изборът на висококачествена филтърна мембрана е от решаващо значение.
Ефектът на Donnan също трябва да се вземе предвид в процеса на ултрафилтрация. Ефектът на Донан означава, че по време на процеса на мембранна филтрация, полимерът (като протеинови макромолекули) се улавя в мембраната и електролитът с противоположен заряд в разтвора се събира повече около полимера поради взаимното привличане на заряда, така че филтриращата мембрана не може да бъде напълно проникната по време на процеса на ултрафилтрация, което води до повишаване на концентрацията. Конвенционалните антитела са положително заредени в ултрафилтрата, така че анионният електролит ще бъде обогатен с антитялото и концентрацията ще се увеличи.
Като цяло, колкото по-ниска е първоначалната буферна концентрация и колкото по-висока е концентрацията на протеин след ултрафилтрация, толкова по-очевиден е ефектът на Daunan и толкова по-значително е въздействието върху pH на буфера. Ако буферът съдържа хистидин, стойността на рН ще се повиши, когато ултрафилтрацията концентрира лекарството с антитела, и дори стойността на рН на препарата ще надвиши стандарта за контрол на качеството и ще направи продукта неквалифициран.
04 Разграждане и контрол на биологични лекарства в процеса на приготвяне на готовия продукт
4.1 Конфигуриране и смесване
В производствения процес, поради големия размер на участващите биологични лекарства, конфигурацията на подготовката и операциите по смесване стават много важни, като локалната концентрация на протеин или ексципиент е твърде висока или промяната на pH на разтвора и йонната сила може да доведе до денатурация на протеина или валежи. Типът, размерът, скоростта на смесване и времето на механичната бъркалка по време на производството могат да повлияят на стабилността на биологичното лекарство, например скоростта на смесване е твърде висока, което води до ускорено агрегиране на протеини. Следователно е необходимо тези параметри да се оптимизират възможно най-много при предпоставката за постигане на равномерно смесване.
4.2 Пълнене
Биологичните лекарства са склонни към денатурация и агрегация по време на процеса на пълнене, главно поради механични сили, като сили на срязване, генерирани от процеса на изпомпване, и разграждане, причинено от някои утайки. Съобщава се, че неръждаемата стомана на буталната помпа ще утаи някои наночастици и ще се превърне в точки на нуклеация за агрегация на антитела. Малките мехурчета, генерирани по време на процеса на пълнене, могат да денатурират протеина на повърхността газ-течност и малките мехурчета ще произведат свободни радикали и/или локални топлинни промени, когато се счупят, което може да причини денатуриране на протеина.
4.3 Сушене чрез замразяване
Биологичните лекарства са склонни да използват течни формулировки, тъй като течните формулировки имат значителни предимства пред лиофилизираните формулировки от гледна точка на цена, простота на процеса и удобство за пациента. Въпреки това, някои протеини са много нестабилни във водни разтвори и ако не е постигната достатъчна стабилност след оптимизиране на препарата, тогава трябва да се обмисли използването на лиофилизирани препарати. Процесът на лиофилизация ще формира много разрушителни фактори, първият е разрушителните фактори в процеса на замразяване, които бяха подробно описани по-рано.
В допълнение, протеините също могат да се сблъскат с фактори на разграждане при сухи условия. Например, хидратиращият слой на повърхността на протеините е много важен за стабилността на протеините. Хагеман предложи повърхността на протеините да съдържа около 7% вода, което е много важно за поддържане на структурата на протеините, а съдържанието на вода след лиофилизация обикновено е между 1% и 2%, така че са необходими други вещества, които да заместят ролята на водата по време на дехидратация. Ето защо е много важно да изберете правилната рецепта и процеса на лиофилизация. Обикновено се смята, че дизахариди като захароза и трехалоза могат да играят относително ефективна роля като донори на водородни връзки, докато полимерните съединения не могат ефективно да играят ролята на заместители на водата поради пространствения ефект.
В допълнение, при предпоставката за контролиране на съдържанието на лиофилизирана вода (като 1% до 2%), захарозата и трехалозата могат да образуват аморфен прах с висока Т, така че цялата система да може да се поддържа в твърдо състояние и инхибират физическото и химическото разграждане по време на дългосрочно съхранение. Въпреки това, за полипептидните биологични лекарства (като глюкагон), тъй като те нямат относително фиксирана структура на високо ниво, полимерните захари като хидроксиетил нишесте, които не могат да играят роля на водородна връзка, също могат да играят силен защитен ефект като захарите от морски водорасли. Наскоро беше съобщено, че използването на аминокиселини като нови биологични лекарства за защита от сушене чрез замразяване, особено аргинин, може да се използва самостоятелно или смесено със захароза много ефективно за защита на стабилността на протеините при условия на замразяване и сушене чрез замразяване.
05 Разграждане и контрол на биологични лекарства по време на съхранение, транспорт и употреба
В процеса на съхранение, транспортиране и използване, протеините също ще претърпят различни условия на разграждане, като краткотрайни температурни промени по време на съхранение и транспортиране, колебания при транспортиране или леки повреди по време на транспортиране и употреба, което може да има по-голямо въздействие върху качеството на протеина . За биофармацевтичните продукти и ваксините транспортирането по студена верига е ключов фактор за гарантиране на качеството на продуктите. През последните години имаше няколко инцидента с безопасността на ваксините в Китай, като случая с ваксината Шанси през 2010 г. и случаят с незаконната ваксина Шандонг през 2016 г. Всички тези случаи включваха неправилно съхранение и транспортиране на ваксини и потенциалните рискове за безопасността на лекарствата, причинени от те предизвикаха голяма загриженост на цялото общество. Следователно засилването на управлението и контрола в процеса на съхранение, транспортиране и употреба е важно звено за гарантиране на безопасното приложение на биологичните лекарства.
06 Заключение
Биологичните лекарства са силно крехки молекули и качеството на техните продукти е тясно свързано с производствения процес. В производствения процес е лесно да се случи различно химическо и физическо разграждане, особено физическото разграждане на макромолекулите на биологичните лекарства, което може да се случи при различни физически или механични условия, така че опитът с лекарствата с малка молекула не може да се приложи директно към биологични лекарства.
В производствения процес трябва да се избягват екстремни условия, като например смесване на разтвора на биологичното лекарство с миксер с твърде висока скорост на разбъркване, директно използване на силни киселини или основи за регулиране на pH на разтвора или директно добавяне на твърди ексципиенти към протеиновия разтвор за разтварям. Въпреки че може да не причини забележими ефекти в краткосрочен план, може да е повлияло на местната нормална фина структура на биологичното лекарство и тези структурни промени ще се засилят по време на дългосрочно съхранение, което в крайна сметка ще повлияе на качеството на продукта.
Ако е необходимо, сравнителната оценка на различни производствени процеси или защитни средства може да се ускори чрез използване на ускорени и принудителни тестове за стабилност на разграждане на суровината или крайния продукт. Трябва да се обърне специално внимание на тези продукти на разграждане по време на пречистване и пълнене, тъй като те ще останат в крайния продукт и в крайна сметка ще бъдат използвани при пациенти, което повдига проблемите с безопасността, ефикасността и имуногенността.
В известен смисъл производственият процес на биофармацевтични продукти определя тяхното качество, което изисква анализ на механизма на разграждане на тези молекули и инхибиране на възможното им разграждане по време на производствения процес, за да се гарантира, че крайният продукт може да бъде безопасно и ефективно приложен на пациенти.
Относно Guidling
Guidling Technology е национално високотехнологично предприятие, фокусирано върху биофармацевтични продукти, клетъчни култури, пречистване и концентрация на биомедицина, диагностика и индустриални течности. Ние успешно разработихме центробежни филтърни устройства, ултрафилтрационни и микрофилтрационни касети, вирусен филтър, TFF система, дълбочинен филтър, кухи влакна и т.н. Които напълно отговарят на сценариите за приложение на биофармацевтични продукти, клетъчни култури и т.н. Нашите мембрани и мембранни филтри се използват широко при концентрация, екстракция и разделяне на предварителна филтрация, микрофилтрация, ултрафилтрация и нанофилтрация. Нашите многобройни продуктови линии, от малка лабораторна филтрация за еднократна употреба до производствени филтриращи системи, тестове за стерилност, ферментация, клетъчни култури и други, отговарят на нуждите от тестване и производство. Guidling Technology очаква с нетърпение да си сътрудничи с вас!